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Nuova linfa per la ricerca italiana sulle malattie genetiche rare: 5 milioni e 270mila euro, raccolti grazie alla generosità dei donatori italiani, permetteranno di finanziare 35 progetti in tutta Italia. A pochi giorni dalla ricorrenza del 28 febbraio dedicata alle persone con malattie rare, Fondazione Telethon ha annunciato i 35 vincitori del primo round del bando aperto a ricercatori attivi sull’intero territorio nazionale.
La valutazione, conclusa alla fine del 2022, è stata affidata a una commissione scientifica composta da 28 scienziati in gran parte stranieri, attivi in prestigiosi istituti internazionali. Tra i progetti finanziati, una quota significativa andrà a indagare i meccanismi ancora ignoti o solo parzialmente chiariti di malattie genetiche tuttora prive di un trattamento specifico, ma non mancano anche progetti già focalizzati su potenziali approcci terapeutici. Tra le malattie oggetto di studio figurano sindromi molto rare come quella di Pitt-Hopkins o di Catel-Mankze accanto a patologie più note e studiate quali quella di Huntington o la distrofia muscolare di Duchenne, ma anche forme rare ed ereditarie di malattie ad alta diffusione come quella di Alzheimer.
Di fronte a patologie così gravi e nella maggior parte dei casi orfane di cura e interesse, l’impegno della Fondazione è garantire un sostegno costante alla ricerca: in quest’ottica, proprio in questi giorni prenderà il via il secondo round del bando, che prevederà l’assegnazione di una nuova tranche di fondi la prossima estate. A partire dal 2022, questa nuova modalità “multi-round” di finanziamento offre infatti ai ricercatori quattro occasioni nell’arco di tre anni per presentare i propri progetti, eventualmente rivisti alla luce dei commenti della commissione in caso di valutazione negativa.
“Il finanziamento della ricerca è il cuore delle attività di Fondazione Telethon – dichiara Francesca Pasinelli, Direttore Generale di Fondazione Telethon – Per questo motivo cerchiamo continuamente di migliorare i processi di valutazione della ricerca, a partire dalla presentazione dei progetti. Siamo convinti che questo sia il solo modo di assicurare che i fondi raccolti siano investiti correttamente e vadano dunque a finanziare gli scienziati che rappresentano l’eccellenza nel proprio ambito. L’obiettivo è garantire l’avanzamento della ricerca sulle malattie genetiche rare, a partire dagli studi di base. In questa occasione, siamo molto soddisfatti di poter dire che abbiamo potuto finanziare tutti i progetti considerati meritevoli dalla commissione di valutazione, il che conferma la validità della formula ‘multiround’ che abbiamo scelto di utilizzare”.
I RICERCATORI FINANZIATI PER REGIONE
CAMPANIA
Il team guidato da Antonio Baldini dell’Università Federico II di Napoli si concentrerà sulla sindrome di DiGeorge, caratterizzata da diverse malformazioni congenite: in particolare studierà il ruolo di uno dei geni causativi noti, Tbx1, che normalmente regola lo sviluppo dell’apparato faringeo, una struttura embrionale dalla quale si sviluppano molti organi come gran parte del cuore, timo, paratiroidi, muscoli e altri tessuti craniofacciali,.
Sempre all’Università Federico II di Napoli lavora Monica Dentice, che studierà la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), per la quale ad oggi non esiste ancora una cura definitiva.L’ipotesi è che un aumento dell’attività di un particolare gene, SIRT6, porti a una riduzione dei livelli di ormone tiroideo nel muscolo, peggiorando la progressione della malattia. L’obiettivo del progetto è valutare il potenziale farmacologico degli se inibitori del gene SIRT6 l nel trattamento della DMD.
Alessandro Fraldi del CEINGE Biotecnologie Avanzate Franco Salvatore di Napoli si concentrerà sulla malattia di Sanfilippo, una malattia ereditaria caratterizzata da un grave coinvolgimento cerebrale e attualmente incurabile. In particolare, studiando in particolare il ruolo dell’accumulo di proteine malfunzionanti in questa patologia. I risultati di questo progetto potrebbero portare all’identificazione di nuovi meccanismi della malattia, aprendo così nuove strade per il suo trattamento.
EMILIA-ROMAGNA
Il team di Serena Carra dell’Università di Modena e Reggio-Emilia si concentrerà sulla proteina HSPB3, coinvolta durante lo sviluppo nel processo di differenziamento delle cellule muscolari e dei neuroni motori. Proprio per questo, tale proteina rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico per patologie neuromuscolari come la malattia di Charcot-Marie-Tooth. Il progetto mira a chiarire i meccanismi patogenici causati da mutazioni di HSPB3, cercando anche di identificare potenziali bersagli molecolari e composti chimici in grado di potenziare le sue funzioni, per gettare le basi per futuri nuovi approcci terapeutici, estendibili anche ad altre malattie neuromuscolari.
FRIULI-VENEZIA-GIULIA
Alessandra Corazza dell’Università degli Studi di Udine e il suo team studieranno l’amiloidosi ATTR, una malattia ereditaria rara, e il meccanismo molecolare che porta al suo sviluppo, rivelando i cambiamenti strutturali, a livello atomico, che destabilizzano, in un modo specifico, tre varianti prototipiche selezionate. Una nuova tecnica, chiamata Rheo-NMR, aiuterà a comprendere il ruolo combinato delle forze meccaniche, presenti anche nel cuore, e del taglio enzimatico delle proteine.
Antonello Mallamaci dellaScuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA) guiderà il suo gruppo nello studio della sindrome di FOXG1, una patologia genetica rara che porta a complessi quadri neuropatologici. Il gruppo intende sviluppare dei farmaci capaci di assicurare una persistente correzione dei livelli di attività di FOXG1 nel sistema nervoso centrale, verificando il loro effetto sulla attività delle cellule nervose, la loro specificità e la loro neuro-tossicità.
LAZIO
Gianluca Canettieri della Sapienza Università di Roma studierà la distrofia miotonica 2 (DM2), una malattia genetica che colpisce principalmente il muscolo scheletrico, causata da una mutazione del gene CNBP/ZNF9. In particolare, gli studi porteranno a chiarire se la riduzione di poliammine causi una compromissione della funzione muscolare, per indirizzare verso nuove strategie terapeutiche per questa patologia incurabile.
LIGURIA
Il gruppo di Fabio Benfenati dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova studierà la retinite pigmentosa, malattia genetica che ad oggi non ha soluzioni terapeutiche valide. Dopo i risultati promettenti ottenuti sulla Ziapina, che hanno dimostrato la sua non-tossicità per il tessuto nervoso e la capacità di modulare l’attività elettrica dei neuroni umani, questa molecola verrà valutata in un modello sperimentale della patologia, in vista del trasferimento finale di questa strategia ai pazienti.
Michael Pusch del Consiglio Nazionale delle Ricerche – CNR di Genova e il suo team si concentreranno sullo studio di nuove varianti dei geni CLC, ai quali sono correlati diversi meccanismi patologici implicati in forme di disabilità intellettive, con insorgenza subito dopo la nascita, per ottenere i prerequisiti per futuri interventi terapeutici o farmacologici. Inoltre, verrà stabilito un modello neuronale per la malattia correlata al CLCN4, per ottenere informazioni essenziali su come le sue mutazioni causino i sintomi neurologici e per fornire un modello in cui testare terapie geniche o farmacologiche.
Michela Tonetti dell’Università degli Studi di Genova si occuperà della sindrome di Catel-Manzke (CMS), una malattia genetica molto rara, caratterizzata da malformazioni alla bocca e alla mascella. Il gruppo di ricerca studierà il ruolo del gene TGDS nel corretto sviluppo fetale, per capire quali sono le alterazioni che portano alla CMS. I risultati saranno importanti per comprendere meglio i meccanismi patogenetici anche di altre malattie genetiche che colpiscono lo sviluppo del sistema scheletrico e potrebbe anche aprire a nuove possibilità terapeutiche.
Valter Tucci dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova studierà la sindrome di Prader-Willi (PWS), una malattia genetica del neurosviluppo che causa sintomi gravi, tra i quali iperfagia, obesità e disturbi del ritmo sonno-veglia. Il gruppo di lavoro verificherà l’efficacia di una terapia genica per questa patologia, studiando anche l’esistenza o meno di un’associazione tra una variazione specifica del gene e la presenza di sintomi metabolici o di disturbi del sonno negli individui con PWS, per raffinare gli interventi farmacologici futuri.
LOMBARDIA
Dell’Università Vita-Salute San Raffaele è il gruppo di Massimo Alessio, che si dedicherà all’aceruloplasminemia, una malattia genetica ultrarara che causa accumulo di ferro nel cervello portando a neurodegenerazione. L’obiettivo della ricerca sarà di definire il meccanismo patologico precoce che potrebbe indicare nuove strategie terapeutiche.
Giorgio Nevio Casari dell’Università Vita-Salute San Raffaele si occuperà della paraplegia spastica ereditaria di tipo 7 (SPG7), una malattia genetica neurologica rara, partendo dalla recente scoperta dello stesso gruppo sugli esiti delle mutazioni della proteina mitocondriale paraplegina, per cercare candidati farmaci per i pazienti con SPG7 capaci di ripristinare l’attività corretta.
Il team di Maurizio D’Antonio dell’Università Vita-Salute San Raffaele si occuperà di studiare la malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 1B, una neuropatia ereditaria i cui meccanismi molecolari sono ancora poco conosciuti e per cui non esiste un trattamento efficace, proponendosi di analizzare ulteriormente e verificare come nuove molecole farmacologiche possano migliorare l’esito della malattia con l’obiettivo finale di trattare le neuropatie ereditarie.
Il gruppo di ricerca guidato da Anna Maria Cariboni dell’Università degli Studi di Milano valuterà il ruolo biologico delle mutazioni del gene Natural Killer Cell Triggering Receptor (NKTR), che sono state identificate in pazienti con una sindrome caratterizzata principalmente da malformazioni craniofacciali.
Il gruppo di Diego Maria Fornasari dell’Università degli Studi di Milano approfondirà gli studi sulla sindrome da ipoventilazione centrale congenita (CCHS), una malattia neurologica neonatale rara caratterizzata da un difetto del controllo della respirazione da parte del Sistema Nervoso durante il sonno. La ricerca finanziata permetterà di valutare se PHOX2B-AS1, RNA lungo non codificante, possa essere identificato come nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento di questa patologia.
Thomas Vaccari dell’Università degli Studi di Milano e il suo gruppo utilizzeranno il moscerino della frutta Drosophila Melanogaster per studiare lo sviluppo di un tipo di miopatia viscerale, una malattia congenita rara caratterizzata dalla mancanza di contrazione dei muscoli viscerali e che dà luogo alla pseudo-ostruzione intestinale cronica (CIPO), per arrivare a conoscere meglio questa patologia e individuare possibili trattamenti.
Marta Valenza dell’Università degli Studi di Milano si dedicherà alla malattia di Huntington, una rara malattia ereditaria degenerativa del cervello causata da una mutazione in un singolo gene e caratterizzata da disturbi motori, comportamentali e cognitivi, che compaiono nell’età adulta. L’obiettivo di questo progetto sarà convalidare le strategie basate sul colesterolo come opzione terapeutica preventiva, ma anche identificare nuovi e precoci bersagli di intervento prima dell’inizio della neurodegenerazione.
Roberta Besio dell’Università degli Studi di Pavia si concentrerà sull’Osteogenesi Imperfetta (OI), una rara malattia scheletrica senza cura, caratterizzata da fragilità ossea e fratture e causata da difetti in oltre 20 proteine necessarie alla sintesi del collagene. Il gruppo di lavoro cercherà di identificare un bersaglio farmacologico per la forma di OI causata da mutazioni nel canale cationico intracellulare trimerico B (TRIC-B), un canale del potassio presente nella membrana sul reticolo endoplasmatico che modula il flusso di calcio.
Andrea Mazzanti e il suo team dell’Università degli Studi di Pavia studierannola sindrome di Timothy, una malattia genetica cardiaca rara causata da una mutazione a livello del DNA che aumenta la concentrazione di ioni calcio nel cuore, che sono essenziali per un corretto funzionamento elettrico e meccanico del muscolo cardiaco. L’obiettivo è dimostrare l’efficacia di due nuovi approcci terapeutici innovatici, aprendo la strada per portare tali terapie alla clinica.
Carlo Sala del CNR di Neuroscienze e di Ricerca Genetica e Biomedica si concentrerà nelcomprendere appieno la funzione del TCF20 nelle formazioni delle sinapsi e del circuito neuronale, le cui alterazioni sono la principale causa di disabilità intellettiva e autismo. Il progetto del team mira a rivelare nuovi potenziali bersagli terapeutici per lo sviluppo di terapie in pazienti portatori di delezioni/mutazioni del TCF20 associate a grave disabilità intellettiva e ASD.
Focus principale del progetto guidato di Elisa Di Pasquale del CNR di Neuroscienze e di Ricerca Genetica e Biomedica è la cardiomiopatia LMNA-dipendente (LMNA-CMP), una forma ereditaria di cardiomiopatia – malattia del muscolo cardiaco – causata da mutazioni nel gene della Lamina A/C (LMNA). L’obiettivo principale di questa ricerca è determinare se la Lamina A/C possa avere ruoli distinti nei diversi sottotipi di cardiomiociti che compongono il miocardio e verificare se queste funzioni distinte possano essere alla base della manifestazione eterogenea della malattia.
PIEMONTE
Enrica Boda dell’Istituto di Neuroscienze Cavalieri Ottolenghi (NICO – Università di Torino) studierà la microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17), una microcefalia congenita causata da mutazioni nel gene CIT. I pazienti che raggiungono le età più avanzate mostrano epilessia e disabilità intellettiva. Il team di ricerca si propone indagare il contributo delle alterazioni della sostanza bianca nella patologia e proporre una nuova opzione terapeutica per i pazienti con MCPH17.
Deborah Chiabrando dell’Università degli Studi di Torino cercherà di identificare il meccanismo responsabile della degenerazione dei neuroni sensoriali nell’atassia del cordone posteriore e retinite pigmentosa (PCARP), una malattia genetica rara caratterizzata da atassia, mancata percezione del dolore e perdita della visione, per identificare un bersaglio terapeutico per questa grave patologia.
Armando Genazzani dell’Università del Piemonte Orientale si concentrerà sulla miopatia con aggregati tubulari, una malattia ereditaria ultra-rara che si manifesta principalmente con debolezza muscolare accompagnata da crampi dolorosi a cui possono essere associati disturbi della coagulazione che possono portare a importanti sanguinamenti. Fine ultimo di questo studio è colmare le lacune nella conoscenza della storia naturale della malattia e comprendere i meccanismi alla base dei sintomi per poter affinare gli strumenti terapeutici ipotizzati sino ad ora e portare in sperimentazione clinica un farmaco che possa andare a ristabilire il corretto funzionamento muscolare e piastrinico.
TOSCANA
Francesco De Logu dell’Università degli Studi di Firenze si dedicherà alla sindrome del dolore episodico familiare (FEPS), un disturbo genetico raro che riguarda il sistema nervoso periferico (i nervi), caratterizzato da dolore intenso, diffuso ed episodico. è stato evidenziato che una mutazione del gene TRPA1 sia la causa della FEPS. Il team si propone di studiare i meccanismi cellulari e molecolari che producono gli attacchi dolorosi e di identificare i bersagli farmacologici per curare gli eccessi di dolore caratteristici della FEPS.
Michela Ori dell’Università degli Studi di Pisa si propone di riprodurre nel pesciolino zebrafish mutazioni specifiche identificate nel gene TCF4 in pazienti affetti da sindrome di Pitt-Hopkins. Il progetto contribuirà a studiare aspetti ancora non conosciuti della patologia e del ruolo del gene TCF4, accelerando l’identificazione di nuovi interventi terapeutici per i pazienti nell’ottica della medicina personalizzata.
UMBRIA
Loredana Bury dell’Università degli Studi di Perugia studieràla tromboastenia di Glanzmann, una rara ma grave malattia emorragica in cui le piastrine non sono in grado di esercitare la loro funzione emostatica Il team proverà a svelare i meccanismi molecolari coinvolti in questo processo al fine di identificare potenziali bersagli terapeutici di questa complicanza potenzialmente letale.
Paolo Gresele e il suo team dell’Università degli Studi di Perugia studieranno i disordini emorragici ereditari, malattie genetiche che si manifestano clinicamente con emorragie talvolta gravi e che peggiorano la qualità di vita dei pazienti, per ampliare le conoscenze attuali sul difetto del recettore del trombossano migliorandone la diagnosi e valutando il potenziale impatto delle mutazioni sulle cellule endoteliali.
Francesca Fallarino dell’Università degli Studi di Perugia si dedicherà all’emofilia A (HA), una malattia emorragica causata da mutazioni del gene F8, per svelare nuovi modi per regolare la tolleranza immunitaria nelle terapie del fattore VIII di nuova generazione, sfruttando strumenti innovativi e modelli preclinici in vivo sviluppati in precedenza dal team.
Letizia Mariotti del CNR, Istituto di Neuroscienze di Padova, lavorerà sulla forma familiare rara del morbo di Alzheimer e, in particolare, sulla ricerca di potenziali strategie terapeutiche per il trattamento della perdita della capacità di riconoscere la propria posizione nello spazio, data dalla degenerazione dei circuiti ippocampali.
Bert Blaauw dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e il suo team lavoreranno sulla distrofia muscolare di Duchenne (DMD), causata dall’assenza della proteina distrofina, espressa principalmente nei muscoli scheletrici, malattia che ad oggi rimane incurabile. Lo studio sarà diretto all’individuazione di nuovi biomarcatori che aiuteranno la valutazione delle sperimentazioni cliniche, offrendo nuovi criteri di valutazione, oltre che una migliore individuazione dei pazienti da reclutare per le sperimentazioni cliniche.
Vanina Romanello dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) studierà la sindrome di Zellweger (ZSD), una malattia ereditaria rara che comporta la perdita di funzioni essenziali del metabolismo, causando degenerazione in diversi organi del corpo, come dismorfismi craniofacciali, anomalie neurologiche, epatiche e renali. Il gruppo indagherà la disfunzione dei perossisomi nel muscolo scheletrico come possibile causa di alterazioni metaboliche sistemiche che contribuiscono allo sviluppo della malattia.
Paolo Bernardi dell’Università degli Studi di Verona intende stabilire la farmacodinamica e l’efficacia di alcune molecole, chiamate triazoli, precedentemente sviluppati dallo stesso team, che potrebbe portare a un trattamento delle distrofie muscolari e stimolare studio e applicazione della “terapia mitocondriale” ad altre malattie in cui i mitocondri sono parte del meccanismo di insorgenza.
Daniele Guardavaccaro dell’Università degli Studi di Verona studierà la sindrome di Joubert (JS), una rara malattia genetica che colpisce neonati e bambini, e caratterizzata da difetti del cervelletto, sintomi neurologici e anomalie dello scheletro, dei reni e della retina. L’obiettivo generale di questo progetto è studiare i meccanismi molecolari alla base della sindrome di Joubert-22 (JBTS22). Questi risultati saranno importanti per identificare nuovi potenziali farmaci per questa malattia.
Fondazione Telethon ETS
Fondazione Telethon ETS è una delle principali charity biomediche italiane, nata nel 1990 per iniziativa di un gruppo di pazienti affetti da distrofia muscolare. La sua missione è di arrivare alla cura delle malattie genetiche rare grazie a una ricerca scientifica di eccellenza, selezionata secondo le migliori prassi condivise a livello internazionale. Attraverso un metodo unico nel panorama italiano, segue l’intera “filiera della ricerca” occupandosi della raccolta fondi, della selezione e del finanziamento dei progetti e dell’attività stessa di ricerca portata avanti nei centri e nei laboratori della Fondazione. Telethon inoltre sviluppa collaborazioni con istituzioni sanitarie pubbliche e industrie farmaceutiche per tradurre i risultati della ricerca in terapie accessibili ai pazienti. Dalla sua fondazione ha investito in ricerca oltre 623 milioni di euro, ha finanziato 2.804 progetti con 1.676 ricercatori coinvolti e 589 malattie studiate. Ad oggi grazie a Fondazione Telethon è stata resa disponibile la prima terapia genica con cellule staminali al mondo, nata grazie alla collaborazione con l’industria farmaceutica. Strimvelis, questo il nome commerciale della terapia, è destinata al trattamento dell’ADA-SCID, una grave immunodeficienza che compromette le difese dell’organismo fin dalla nascita. Un’altra terapia genica frutto della ricerca Telethon resa disponibile è quella per una grave malattia neurodegenerativa, la leucodistrofia metacromatica, dal nome commerciale di Libmeldy. Questo approccio terapeutico è in fase avanzata di sperimentazione clinica per un’altra immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich. Altre malattie su cui la terapia genica messa a punto dai ricercatori Telethon è stata valutata nei pazienti sono la beta talassemia e due malattie metaboliche dell’infanzia, la mucopolisaccaridosi di tipo 6 e di tipo 1. Inoltre, all’interno degli istituti Telethon è in fase avanzata di studio o di sviluppo una strategia terapeutica mirata anche per altre malattie genetiche, come per esempio l’emofilia o diversi difetti ereditari della vista. Parallelamente, continua in tutti i laboratori finanziati da Telethon lo studio dei meccanismi di base e di potenziali approcci terapeutici per patologie ancora senza risposta.
